重视和正确认识HPV疫苗的安全性

疫苗的安全性评估分为两个阶段，一是上市前的安全性论证，二是获批后的安全性监测。

3 种 HPV 疫苗在上市前，均经过了严格的临床 试验论证。四价疫苗的研究对象覆盖了 29 000 例 女性和男性，二价疫苗覆盖了 30 000 例女性，九价 疫苗覆盖了 15 000 例女性和男性，结果表明，3 种HPV 疫苗均安全有效[2]。

3 种 HPV 疫苗获批后，美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC) 和 FDA 继续监测疫苗接种后可能出现的新的或罕 见的问题。美国 CDC 使用的三大疫苗安全监测系 统，包括疫苗不良事件报告系统(the Vaccine Adverse Effect Reporting System，VAERS)、疫苗安全 数据链(the Vaccine Safety Datalink，VSD)和临床免 疫接种安全评估网络(the Clinical Immunization Safety Assessment network，CISA network)[2]。

各国都有安全监测和不良事件报告体系，不良 事件报告来自于公众、卫生机构和疫苗制造商的上 报。由于报告偏差、数据质量和完整性不一致、缺 乏未接种疫苗的对照组比较等原因，监测数据存在 局限性。卫生防疫部门收到不良事件报告后，组织 专家对病例进行回顾、审核，以明确疫苗接种与不 良事件之间是否存在因果关系。

1. 局部副反应:红肿与疼痛是 HPV 疫苗最常 见的局部副反应。HPV 疫苗获批前的随机对照临床试验表明，四价疫苗局部疼痛的发生率为 84%， 高于生理盐水对照组(49%)和铝剂对照组(75%)[1]。 在 1 106 例年龄为 18~45 岁女性的临床试验中，局 部疼痛、皮肤发红和肿胀在二价疫苗中的发生率分 别为 92.9%、44.3% 和 36.5%，在四价疫苗中分别为71.6%、25.6% 和 21.8%，二价疫苗局部副反应的发 生率高于四价疫苗，所有接种二价或四价疫苗的女 性中严重局部疼痛的发生率约为 6%[3]。九价疫苗 局部副反应的发生率略高于四价疫苗(分别为90.7%、84.9%)[4]。9~15 岁的青少年中，女性接种 者局部副反应的发生率高于男性[1]。

2. 全身副反应:HPV 疫苗的全身副反应包括发 热、头痛、头晕、肌肉关节痛、胃肠道症状(恶心、呕 吐 、腹 痛 )，多 为 轻 度 ，而 且 都 是 自 限 性 的 。 四 价HPV 疫苗获批前的临床试验中，其全身副反应的发 生率>10%，且仅发热的发生率高于安慰剂对照组(分别为 10.1%、8.4%)，其他的轻度全身副反应的 发生率与对照组比较相差均<0.5%;二价和四价疫 苗全身副反应的发生率相仿，但疲劳(分别为49.8%、39.8%)和肌肉痛(分别为 27.6%、19.6%)在 二价疫苗中更常见[1]。九价和四价疫苗全身副反 应的发生率相仿[4]。

和许多其他疫苗一样，HPV 疫苗接种后也可能 出现晕厥。为了防止晕厥导致的伤害，接种疫苗时 接种者应躺着或坐着，接种后观察 15 min 才能离 开。鉴于晕厥是迄今为止发现的唯一 1 个安全风 险信号(即不良事件的数量超过预期值)，美国 FDA修订了四价 HPV 疫苗的接种指南，建议医师做好 防止晕厥导致的跌倒和受伤的准备。美国 CDC 也 将此建议纳入 HPV 疫苗的推荐指南。

HPV 疫苗获批前的临床试验表明，严重不良事 件和新发慢性疾病的发生率在 HPV 疫苗组和安慰 剂对照组之间没有显著差异[5]。HPV 疫苗上市后， 陆续收到一些接种后新发慢性疾病的不良事件报 告，其中包括自身免疫性疾病。一方面，WHO 称以 人群安全监测数据为基础的高质量研究并没有发 现证据表明接种 HPV 疫苗与这些新发的慢性疾病 有 关[1]。而另一方面，VAERS 在 2006—2014 年收到6~39 岁女性接种任一疫苗后发生不良事件共 计48852例，严重免疫不良事件(包括胃肠炎、类 风湿性关节炎、血小板减少症、系统性红斑狼疮、血 管炎、脱发、中枢神经系统脱髓鞘疾病、卵巢损伤和 肠易激综合征)的发生率，四价 HPV 疫苗接种者明显高于其他疫苗接种者[6]。因此，需要更多的研究 来揭示 HPV 疫苗与新发慢性疾病(包括自身免疫 性疾病等)的关系。以下是目前最受公众关注的HPV 疫苗接种后的 5 种新发慢性疾病。

1. 慢性区域疼痛综合征:慢性区域疼痛综合征 (chronic regional pain syndrome，CRPS)罕见，表现 为肢体受伤后，上下肢、手足出现持续性疼痛，常伴 有受累部位的肿胀、皮肤色素减退和运动功能受 损。2013年，日本报道了40例青少年女性接种二 价 HPV 疫苗后出现了周围交感神经功能紊乱，其 中 18 例符合 CRPS 的诊断，导致日本政府暂停对HPV 疫苗接种的推荐，并持续至今[7]。

Huygen 等[8]收集了 17 例二价 HPV 疫苗接种后发生CRPS的病例，其中10例来自日本(发生率为0.14/10 万剂)、7 例来自英国(发生率为 0.08/10 万 剂)，采用已经公布的背景发生率进行观察和预期 的对比分析，对安全性监测情况和文献进行系统性 回顾，数据定量分析没有发现 CRPS 与二价 HPV 疫 苗接种之间存在联系，CRPS的实际发生率显著低 于预期值。除了 HPV 疫苗以外，其他疫苗接种后 也有 CRPS 的报道，推测可能是注射操作的微小创 伤所致[9]。2006 年 6 月—2015 年 8 月，美国接种 HPV疫苗 8 000 多万剂，VAERS 收到 22 例出现 CRPS 的 报告，其中四价疫苗 21 例、二价疫苗 1 例。2014 年12月1日—2017年12月31日，VAERS仅收到1例 九价疫苗接种后出现 CRPS 的报告，而且由于信息 不完整，该例诊断不明确，只是疑诊 CRPS[2]。因 此，无论 HPV 疫苗接种与 CRPS 之间是否存在因果 关系，目前的数据都表明该不良事件的发生率极 低[10]。2015 年 11 月，欧洲药品委员会(European Medicines Agency，EMA)对年轻女性接种 HPV 疫苗 后发生 CRPS 的情况进行了详细的回顾，没有证据 表明 HPV 疫苗接种与 CRPS 之间存在因果关系[11]。

2. 格林-巴利综合征:格林-巴利综合征 (Guillain⁃Barré syndrome，GBS)是1种罕见的神经 脱髓鞘疾病，患者的免疫系统破坏了自身的神经细 胞，导致肌力减弱甚至瘫痪，多数患者可痊愈，但有 部分患者神经系统长时间受损。2006 年 8 月—2015 年 12 月，美国 9~26 岁的男性和女性共接种 了2 773 185剂四价HPV疫苗，VSD仅收到1例男 性接种后出现 GBS 的报告。2014 年 12 月 1 日—2017 年 12 月 31 日，美国共接种 2 900 万剂九价HPV 疫苗，VAERS 收到 4 例 GBS 的报告，VSD 未收 到相关报告[2]。对二价 HPV 疫苗上市后 4 年的安全监测数据进行系统性回顾，没有发现疫苗接种与 免疫相关疾病有必然联系，GBS 的发生率在人群的 预期范围内[12]。英国的研究也表明，12~18 岁女 性接种 HPV 疫苗并不增加 GBS 的风险[13]。由此可 见，HPV 疫苗接种后发生 GBS 的风险极低。

3. 体位性心动过速综合征:体位性心动过速综 合 征 (postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS)是指体位在转为直立时，心率迅速加快，常 伴有头晕或晕厥，病因不明。各国监测机构都收到 过 HPV 疫苗接种后出现 POTS 的报告，但不能从单 个病例报告或是小宗的缺乏对比的病例研究推导 出两者之间存在因果关系[14]。2006 年 6 月—2015 年8 月，美国接种了 8 000 多万剂 HPV 疫苗，VAERS 收 到 29 例出现 POTS 的报告，对不良事件进行回顾性 分析，没有发现异常或意外的情况，不构成安全问 题[15]。2014 年 12 月 1 日—2017 年 12 月 31 日，美国 接种了 2 900 万剂九价 HPV 疫苗，VAERS 收到 17 例 出现 POTS 的报告，其中只有 6 例全部或部分符合POTS 的诊断[2]。2015 年 11 月，EMA 对年轻女性接 种 HPV 疫苗后发生 POTS 的情况进行了详细的回 顾性分析，并没有证据表明疫苗接种与 POTS 之间 存在因果关系[11]。

4. 肌痛性脑脊髓炎⁃慢性疲劳综合征:肌痛性 脑 脊 髓 炎(myalgic encephalomyelitis，ME)- 慢 性 疲 劳 综 合 征(chronic fatigue syndrome，CFS)是 1 种 复 杂的致残性疾病，患者疲劳感严重，休息后无明显 改善。2006年6月—2015年8月，美国接种了8 000 多万 剂四价 HPV 疫苗，VAERS 收到 20 例出现 ME⁃CFS的报告[2]。CDC 对不良事件进行回顾性分析，没有 发现异常或意外的情况。挪威公共卫生研究所2017 年发布的的报告指出，2009—2014 年通过挪 威国家免疫计划接种 HPV 疫苗的女性罹患ME⁃CFS 的风险并未增加[16]。

5. 卵巢早衰:HPV 疫苗获批前的临床试验表 明，HPV 疫苗组和安慰剂对照组女性的闭经情况无 显著差异，也无出现卵巢早衰(premature ovarian insufficiency，POI)的 报 道 。 从 HPV 疫 苗 获 批 到2017 年 12 月 31 日，VAERS 共收到 3 例接种九价HPV 疫苗后出现 POI 的报告，皆为不实数据[2]。从 获批到2017年12月31日，VAERS共收到17例接 种四价 HPV 疫苗后出现 POI 的报告，15 份为不实 数据，2 份确诊为 POI，但回顾性分析后发现疫苗导 致 POI 的证据很不确切[17]。有报道推测，可能是HPV 疫苗的免疫源性物质、含铝佐剂导致的毒性作用或是诱导的免疫反应破坏了卵巢从而导致 POI， 但具体机制不明。病例报告也不能推导 HPV 疫苗 与 POI 之间存在因果关系，但应引起关注，有助于 未来类似情况的识别和处理[18]。

HPV 疫苗获批前的临床试验中，四价和二价疫 苗未发现严重不良事件[19]，九价疫苗的发生率低于0.1%[20]。截止 2017 年 12 月，VAERS 收到的不良事 件报告中，四价、二价和九价 HPV 疫苗的严重不良 事件的发生率分别为 3.2/10 万剂、1.4/10 万剂和 0.7/ 10 万剂[2]。

2014年12月1日—2017年12月31日，美国接 种了 2 900 万剂九价 HPV 疫苗，VAERS 收到 7 例死 亡报告，其中 2 例确认死亡，其余皆为不实数据。2006年6月—2015年8月，美国接种了8000万剂HPV 疫苗，VAERS 收到四价疫苗接种后死亡的报 告 117 例，其中 51 例确认死亡。CDC 对每个死亡病 例进行了仔细调查，没有证据表明接种 HPV 疫苗 与死亡之间存在因果关系[2]。美国 VSD 开展了 1 项 研究，评估所有疫苗接种后 30 d 内的死亡情况，发 现 76 例在疫苗接种后 30 d 内死亡，其中四价 HPV疫苗接种后死亡 13 例，包括 9 例死于意外事故、他 杀或自杀等外部原因，另 4 例中 2 例与疫苗无关、2 例没有足够的证据来证实或除外因疫苗导致的 死亡。将疫苗接种后的死亡率与美国全国范围内 所有原因导致的死亡率进行比较，结果发现，疫苗 接种后的 30 d 内死亡风险没有增加;临床检查也没 有发现疫苗接种与死亡之间存在因果关系[21]。