Wnt/β-catenin 信号通路阻滞剂XAV939 对子宫颈癌裸鼠移植瘤生长的作用

Wnt/β-catenin信号通路的异常激活参与人类多种肿瘤的发生、发展过程[5]。Perez-Plasencia等[2]采用全基因组表达分析法对HPV阳性的子宫颈癌细胞与正常子宫颈上皮细胞进行对比，发现子宫颈癌组织的基因和细胞通路中改变最多的就是Wnt/β-catenin信号通路的表达。还有研究发现，子宫颈癌组织中端粒酶呈高表达。奚玲等[6]通过端粒酶重复扩增（TRAP）法对子宫颈癌、子宫颈上皮内瘤变（CIN）和正常子宫颈组织中的端粒酶活性进行研究，其阳性表达率分别为78.9%（30/38）、25.0%（4/16）和0（0/20），平均吸光度（A）值分别为2.23、0.87和0.23。说明，CIN时即可检测到端粒酶的表达，子宫颈癌时其表达水平及活性程度更高。Narwal等[7]和王冬等[8]用同样方法也证实了早期子宫颈病变组织中即可检测到端粒酶的存在，而且其阳性表达率随着子宫颈组织病变程度的加重明显上升。说明，端粒酶的激活在子宫颈组织恶变的发生、发展过程中可能起了重要作用。tankyrases在结肠癌[9]、膀胱癌[10]、乳腺癌[11]、卵巢上皮性癌[12]、胃癌[13]等恶性肿瘤组织中呈高表达，其机制正是通过调控端粒的动态平衡及抑制Wnt信号通路活化来介导肿瘤的形成。一举两得的特点使tankyrases受到世界各国相关研究者的高度重视，研发tankyrase相关抑制剂可能为Wnt相关恶性肿瘤的治疗提供新的手段。

XAV939是Wnt/β-catenin通路抑制剂，其能与tankyrases特异性结合，作用于Wnt/β-catenin 通路的支架蛋白——axin，抑制β-catenin与T淋巴细胞因子-淋巴细胞增强因子（TCF-LEF）的结合，刺激β-catenin的磷酸化，稳定axin的表达，进而降低细胞核内β-catenin的表达水平，抑制Wnt/β-catenin信号通路，从而有效阻滞下游靶基因的激活，最终导致肿瘤细胞不能持续增殖。此外，XAV939还可影响端粒和端粒酶的结合，抑制端粒酶活性，限制端粒的延长，从而阻碍肿瘤细胞DNA的修复功能及无限增殖能力，起到抑制细胞增殖的作用。

本研究显示，XAV939、顺铂及XAV939+顺铂组裸鼠移植瘤组织中tankyrase及β-catenin蛋白的表达水平均较对照组有所下降，尤以XAV939 组、XAV939+顺铂组下降明显（P＜0.01），顺铂组降低不明显（P＞0.05）；XAV939+顺铂组与XAV939组相比，前者tankyrase及β-catenin的降低幅度更明显（P＜0.01）。由此说明，tankyrase和β-catenin在子宫颈癌HeLa细胞的裸鼠移植瘤组织中呈高表达，XAV939可以明显下调移植瘤组织中tankyrase和β-catenin的表达水平。